特醫(yī)食品可以作為一種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充途徑，不僅能夠滿足患者的日常營(yíng)養(yǎng)需求，還能起到調(diào)節(jié)免疫功能和腫瘤細(xì)胞代謝，減少炎癥發(fā)生，促進(jìn)疾病治愈，縮短住院時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，降低額外院內(nèi)外費(fèi)用等作用。本文就腫瘤的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的研究熱點(diǎn)及進(jìn)展、存在問題、發(fā)展現(xiàn)狀及國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)不良患者的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)進(jìn)行綜述，旨在為腫瘤的特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供新的思路。
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背景和意義
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入院成年患者中與疾病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良是一種與發(fā)病率、殘疾、短期和長(zhǎng)期死亡率、疾病恢復(fù)受損和護(hù)理費(fèi)用大幅增加相關(guān)的綜合征。目前，全世界的腫瘤發(fā)病率和死亡率負(fù)擔(dān)正在迅速增加。腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良無(wú)論是在術(shù)后或是放化療后發(fā)生率極高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存。改善腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良狀況有著重要的意義。
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我國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院住院腫瘤患者整體營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)80%，而營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療率只有34%，前者顯著高于、后者顯著低于發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)。因此，治療腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)不良迫在眉睫，然而腫瘤細(xì)胞不同于正常人體細(xì)胞，具有促進(jìn)炎癥發(fā)生、異常代謝、維持增殖信號(hào)、無(wú)限復(fù)制，轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，逃避抑生長(zhǎng)因子、基因組不穩(wěn)定等特性，腫瘤相關(guān)的特醫(yī)食品將作為一種針對(duì)腫瘤患者進(jìn)行特定的配方處理而提供營(yíng)養(yǎng)治療的食品，對(duì)我國(guó)無(wú)論是臨床用藥還是預(yù)后方面，具有舉足輕重的意義。
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國(guó)內(nèi)外特醫(yī)食品發(fā)展及現(xiàn)狀
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20世紀(jì)70年代起美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家相繼制定了FSMP的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和配套管理政策。在我國(guó)FSMP發(fā)展初期，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑分為要素型和非要素型兩大類；中華醫(yī)學(xué)會(huì)將其分為成分型和非成分型；2004年北京出臺(tái)了關(guān)于FSMP的準(zhǔn)則，自此明確了FSMP在中國(guó)的法律地位。
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但我國(guó)早期特醫(yī)食品存在藥品審批制度復(fù)雜，產(chǎn)品供應(yīng)匱乏，時(shí)間成本高，在這種嚴(yán)峻的形勢(shì)及背景下，我國(guó)特醫(yī)食品專家和企業(yè)以《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》(2016版)及專家意見為指南，研發(fā)了適合中國(guó)人體質(zhì)的特醫(yī)食品。
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我國(guó)特醫(yī)食品行業(yè)目前還處于發(fā)展初期，加上我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，對(duì)特醫(yī)食品的需求也更加迫切，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)比較，特醫(yī)食品消費(fèi)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于一些發(fā)達(dá)國(guó)家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)至少超過50%的特醫(yī)食品需求亟待被滿足。
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我國(guó)特醫(yī)食品的相關(guān)問題
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發(fā)展方面。特醫(yī)食品在國(guó)外的醫(yī)院已相對(duì)成熟，特別是在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，服用特醫(yī)食品已經(jīng)成為一種普遍的醫(yī)療行為。然而在國(guó)內(nèi)，包括醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科、住院部等消耗的特醫(yī)食品，及其供應(yīng)量很少。
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患者方面。在醫(yī)患溝通中，依從性較強(qiáng)的患者受到一些醫(yī)師的影響，僅注重藥物治療，隨訪中也忽略了營(yíng)養(yǎng)狀況和特醫(yī)食品在治療和康復(fù)中所起到的作用。
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經(jīng)濟(jì)方面。特醫(yī)食品無(wú)法作為藥品進(jìn)入醫(yī)保系統(tǒng)，這給許多基層患者及家屬造成了經(jīng)濟(jì)壓力，很多家庭沒有能力購(gòu)買,加上短期內(nèi)無(wú)法達(dá)到肉眼可見的效果，患者及家屬在思想上也因此未引起足夠重視。
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技術(shù)方面。我國(guó)的科研技術(shù)相對(duì)于歐美國(guó)家較為落后，沒有雄厚的相關(guān)科研基礎(chǔ)，產(chǎn)品少有原創(chuàng)。特醫(yī)食品所占有的市場(chǎng)份額小、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)少、技術(shù)尚處在起步階段、投資規(guī)模區(qū)域化、沒有知名的品牌，而國(guó)外特醫(yī)食品已基本趨于成熟和規(guī)范，我國(guó)可以借鑒國(guó)外先進(jìn)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合國(guó)情所需，盡快研發(fā)適合我國(guó)不同臨床需求的多種類型特醫(yī)產(chǎn)品。
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醫(yī)護(hù)方面。醫(yī)護(hù)人員的營(yíng)養(yǎng)意識(shí)和知識(shí)普遍需要加強(qiáng)，很多醫(yī)護(hù)人員不太關(guān)注患者的營(yíng)養(yǎng)情況，和大多數(shù)患者一樣，未將營(yíng)養(yǎng)治療引起足夠重視，很多術(shù)后甚至腫瘤術(shù)后患者對(duì)于醫(yī)護(hù)人員而言僅僅關(guān)注的往往是術(shù)后的并發(fā)癥，注重藥物治療和對(duì)癥處理，而忽略了加強(qiáng)對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)的管理。
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安全方面。李晶晶等建議臨床使用FSMP過程中應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)醫(yī)護(hù)人員及患者的教育，在臨床醫(yī)師或臨床營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下，合理有效使用FSMP，加強(qiáng)對(duì)FSMP不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。
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社會(huì)方面。目前社會(huì)上對(duì)于特醫(yī)食品的認(rèn)識(shí)較為淺薄，并未得到政府和相關(guān)企業(yè)的支持和宣傳，因此使得很多的消費(fèi)者和患者并不知道特醫(yī)食品和藥物及保健食品的區(qū)別，甚至不清楚特醫(yī)食品的概念，對(duì)它的效果也抱有懷疑的態(tài)度，不敢輕易嘗試。
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目前腫瘤特醫(yī)食品研究熱點(diǎn)
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我國(guó)對(duì)腫瘤全營(yíng)養(yǎng)配方食品的研究較少，可能是因?yàn)槟壳皩?duì)于腫瘤的生長(zhǎng)和逃逸機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，對(duì)于腫瘤的營(yíng)養(yǎng)治療尚未成熟。腫瘤特醫(yī)食品是在不同年齡段的全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)以及腫瘤細(xì)胞的瓦爾堡效應(yīng)(Warburg效應(yīng))，調(diào)整蛋白質(zhì)和脂肪的供能比，適當(dāng)降低碳水化合物供能比，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿足腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)需求。
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為改善營(yíng)養(yǎng)不良，降低并發(fā)癥，提高抗腫瘤治療順應(yīng)性，改善生活質(zhì)量，可采用的配方設(shè)計(jì)為合理增加熱量和蛋白質(zhì)含量；添加精氨酸、核苷酸、二十碳五烯酸、谷氨酰胺等免疫相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素；添加亮氨酸以維護(hù)肌肉。
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目前國(guó)內(nèi)上市的腫瘤適用的特醫(yī)食品的作用主要是增加營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)增強(qiáng)患者免疫力相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)成分來(lái)更有效地減少抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，但都未做到個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)治療。叢明華等在放療食管癌患者的營(yíng)養(yǎng)治療方面進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)一種作為特定營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的腫瘤特醫(yī)食品用于放療食管癌患者短期內(nèi)幾乎沒有肝腎功能損害，同時(shí)胃腸道也能夠耐受。但其研究的樣本量較小，研究結(jié)果可能存在一定的偏差，還需大量試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期臨床效果。
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我國(guó)研發(fā)了一種補(bǔ)充免疫營(yíng)養(yǎng)素的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，它是一種針對(duì)腫瘤患者研發(fā)的專用型特醫(yī)食品，其配方特點(diǎn)是高能量、高蛋白、低碳水化合物和高脂肪，且添加了免疫營(yíng)養(yǎng)素、膳食纖維以及豐富的礦物質(zhì)。苗靜等對(duì)其進(jìn)行了相應(yīng)的臨床觀察性研究，患者的體重和體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)均有明顯的增加(均P<0.05)，它不僅具有良好的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充作用和耐受性，而且患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)分狀況明顯好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量評(píng)分亦較前升高。
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但由于研究時(shí)間和經(jīng)費(fèi)限制等原因，服用這種特醫(yī)食品的遠(yuǎn)期療效尚不明確，需要更多的評(píng)價(jià)指標(biāo)支持。姜錦錦等考察了FSMP對(duì)荷瘤小鼠化療條件下營(yíng)養(yǎng)狀況的影響發(fā)現(xiàn)其對(duì)體重丟失癥狀有不同程度的改善，能夠降低化療期間的死亡率，并能減輕順鉑導(dǎo)致的肝臟損傷，但對(duì)腫瘤的抑制無(wú)改善作用。
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近年來(lái)，四川大學(xué)華西醫(yī)院提出個(gè)體化家庭腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(individualized home enteral nutrition,iHEN)的概念,根據(jù)腫瘤患者病情、營(yíng)養(yǎng)需要量及實(shí)際情況，將特醫(yī)食品(進(jìn)行專業(yè)配比，個(gè)體化配制，并在家庭或院外使用的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療方式)實(shí)現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)治療的延續(xù)，同時(shí)也為“從醫(yī)院到家庭”(hospital to home,H2H)營(yíng)養(yǎng)管理模式的推廣應(yīng)用提供決策支持和科學(xué)依據(jù)。
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也有研究發(fā)現(xiàn)在適用于10歲以上人群的全營(yíng)養(yǎng)配方食品中，添加半乳甘露聚糖、菊粉、低聚果糖、聚葡萄糖等膳食纖維。其中添加菊粉最為常見，菊粉被發(fā)酵后產(chǎn)生的丁酸能夠促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增生，維持腸黏膜的屏障作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，起到預(yù)防腫瘤作用。
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國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)干預(yù)現(xiàn)狀
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營(yíng)養(yǎng)不良通常被定義為能量攝入不足，可導(dǎo)致慢性病患者身體成分改變、身心功能受損以及臨床結(jié)局不佳，與單純的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可以逆轉(zhuǎn)的簡(jiǎn)單營(yíng)養(yǎng)不良不同，腫瘤相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良更為復(fù)雜，伴有相關(guān)的代謝紊亂例如胰島素抵抗、脂解、蛋白水解。不同狀態(tài)也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良癥狀和變化如熱量攝入不足、代謝紊亂、抑郁、疲勞、化療誘導(dǎo)的毒性導(dǎo)致骨骼肌量減少和全身炎癥綜合征。這些臨床狀況會(huì)增加發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，甚至降低對(duì)治療的反應(yīng)。
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目前國(guó)內(nèi)主要的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查是主觀整體評(píng)價(jià)法(subjective global assessmennt,SGA)、患者主觀整體評(píng)價(jià)法(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估法(mini nutritional assessment,MNA)。營(yíng)養(yǎng)不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tools,MUST)逐漸用于腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。
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為了就營(yíng)養(yǎng)不良的診斷標(biāo)準(zhǔn)建立統(tǒng)一的全球共識(shí)，近幾年發(fā)布了全球營(yíng)養(yǎng)不良領(lǐng)導(dǎo)倡議(Global Leadership Initiativeon Malnutrition,GLIM)標(biāo)準(zhǔn)，為臨床環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)不良的診斷提供了一個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)。在回顧了現(xiàn)有的營(yíng)養(yǎng)篩查和評(píng)估方法后，GLIM工作組確定了營(yíng)養(yǎng)不良的具體表型標(biāo)準(zhǔn)(體重減輕、BMI低或肌肉質(zhì)量減少)和病因?qū)W標(biāo)準(zhǔn)(減少食物攝入或炎癥)2套標(biāo)準(zhǔn)，并制定了營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重程度的分期，以達(dá)到提高對(duì)高?；颊叩脑缙谧R(shí)別和及時(shí)干預(yù)的目的。
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中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會(huì)牽頭的常見惡性腫瘤營(yíng)養(yǎng)狀況與臨床結(jié)局相關(guān)性研究(INSCOC)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)67%住院腫瘤患者存在中、重度營(yíng)養(yǎng)不良。約20%的惡性腫瘤患者直接死于營(yíng)養(yǎng)不良。而腫瘤的治療是多學(xué)科的綜合治療，根據(jù)抗腫瘤治療手段的不同，腫瘤營(yíng)養(yǎng)又可以分為手術(shù)患者的營(yíng)養(yǎng)治療、化療患者的營(yíng)養(yǎng)治療和放療患者的營(yíng)養(yǎng)治療等。
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目前腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)治療包括營(yíng)養(yǎng)教育和人工營(yíng)養(yǎng)治療。營(yíng)養(yǎng)教育的方法主要有營(yíng)養(yǎng)咨詢、心理干預(yù)等，人工營(yíng)養(yǎng)治療根據(jù)治療途徑可分為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteral nutrition,EN)、腸外營(yíng)養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)以及聯(lián)合腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)即混合營(yíng)養(yǎng)治療等。由于腫瘤患者的特殊性，營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)遵循個(gè)體化、最優(yōu)原則。我國(guó)中醫(yī)在防治腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良上具有一定獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良者以虛證為主，因毒邪入體，致氣血虛虧、多臟損傷、正氣耗損和臟器失司，引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良，因此治療重點(diǎn)在于和胃降逆、行氣健脾和固本培元。
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劉玉琴等認(rèn)為對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良腫瘤患者臨床應(yīng)用健脾和胃合劑，可改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，提高生活質(zhì)量，相關(guān)癥狀明顯緩解。然而，目前腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療存在一定的爭(zhēng)議，主要體現(xiàn)在營(yíng)養(yǎng)治療的正確時(shí)機(jī)，針對(duì)腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療的營(yíng)養(yǎng)成分搭配以及營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)于腫瘤的切實(shí)的干預(yù)效果等。
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但是，國(guó)內(nèi)外專家普遍認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)腫瘤患者的優(yōu)勢(shì)是無(wú)可厚非的。腫瘤治療的醫(yī)護(hù)人員應(yīng)早期選擇合適的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)估工具，盡早對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良的患者提供及時(shí)、有效的營(yíng)養(yǎng)治療，這具有重要的意義及臨床價(jià)值。
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腸外營(yíng)養(yǎng)又可分為全腸外營(yíng)養(yǎng)和部分腸外營(yíng)養(yǎng)，腸外營(yíng)養(yǎng)多采用“全合一混合輸注”模式，而腸外營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的方式，與對(duì)照組單純腸外營(yíng)養(yǎng)相比,其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，住院時(shí)間短，胃腸功能恢復(fù)早，肝腎功能影響較小，屬于安全有效的營(yíng)養(yǎng)治療方法。
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腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是通過胃腸道提供機(jī)體代謝所需各種營(yíng)養(yǎng)素和能量,更符合機(jī)體生理，具有保護(hù)腸屏障功能、肝功能和免疫功能,降低應(yīng)激反應(yīng)、胰島素抵抗，能促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)、蛋白質(zhì)合成，減少感染和醫(yī)療費(fèi)用等優(yōu)勢(shì)，YangJ等在2018年招募了182例患者，并描述了在術(shù)后期間將腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)添加到普通飲食中的影響。
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他們發(fā)現(xiàn)人體測(cè)量參數(shù)(上臂中部周長(zhǎng)和三頭肌皮褶厚度)、白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白和呼吸功能有顯著改善；此外，經(jīng)過1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥顯著減少。所以建議腫瘤患者的消化和吸收功能良好，臨床上的營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，術(shù)前留置胃管，術(shù)后早期經(jīng)胃管給予營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可有效改善腸黏膜對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收狀況，刺激腸黏膜細(xì)胞生長(zhǎng)，降低營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率，輔助減輕病情。
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充足的蛋白質(zhì)和能量攝入是腫瘤患者正確營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的首要目標(biāo)。不同類型不同時(shí)期的腫瘤類型要進(jìn)行個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)治療，有研究者也認(rèn)為個(gè)性化的以食物為基礎(chǔ)的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)計(jì)劃可以使乳腺癌患者能夠在他們的個(gè)人偏好、社會(huì)經(jīng)濟(jì)和文化背景下做出明智的健康食物選擇，采用動(dòng)態(tài)大量營(yíng)養(yǎng)素膳食當(dāng)量菜單法進(jìn)行個(gè)性化飲食計(jì)劃的新方法。
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通過這種類型的干預(yù)，在抗腫瘤治療期間，非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者降低了體重、脂肪質(zhì)量、脂肪質(zhì)量指數(shù)、內(nèi)臟和腹部脂肪，同時(shí)保留了骨骼肌質(zhì)量。個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和咨詢，每周監(jiān)測(cè)和監(jiān)督，在整個(gè)放射治療過程中，對(duì)維持肌肉質(zhì)量、體重、血紅蛋白和飲食攝入量超過推薦飲食攝入量的70%產(chǎn)生了影響，并減少了胃腸道不良反應(yīng)。
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有相關(guān)文獻(xiàn)也表明家庭腸外營(yíng)養(yǎng)是腫瘤患者的一種較為有效的選擇，改善了患者的生活質(zhì)量，降低了患者營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率，同時(shí)也避免了長(zhǎng)期住院的擔(dān)憂，并且節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，顯著提高了社會(huì)效益。腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)代謝受腫瘤分泌的多種代謝因，表現(xiàn)為三大營(yíng)養(yǎng)代謝異常，基礎(chǔ)代謝率升高，胰島素抵抗，肌肉減少癥等，國(guó)外通過大量研究對(duì)腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的代謝機(jī)制以求從腫瘤代謝的角度出發(fā)對(duì)腫瘤患者進(jìn)行免疫營(yíng)養(yǎng)治療。
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近年來(lái)，人們觀察到脂質(zhì)在腫瘤患者的治療和營(yíng)養(yǎng)治療中也具有特殊作用。以往的研究表明，腫瘤細(xì)胞主要通過與宿主競(jìng)爭(zhēng)有限的葡萄糖來(lái)獲取自身的能量需求，而脂肪酸及其代謝物的利用率相對(duì)較低，因?yàn)槿狈χ|(zhì)氧化的關(guān)鍵酶。一般來(lái)說，脂質(zhì)為健康成年人提供了20%~30%的每日總熱量，而腫瘤患者的脂肪含量可增加30%~50%。高脂肪和低碳水化合物飲食可以是腫瘤患者，特別是胰島素抵抗和體重減輕患者的合適飲食計(jì)劃，因?yàn)樗梢栽黾幽芰棵芏炔⒔档脱秦?fù)荷。
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此外，脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)可能是改善腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良的一個(gè)重要因素。脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性使其具有許多重要的生物學(xué)功能。脂質(zhì)不僅為機(jī)體代謝提供能量和必需脂肪酸，還參與重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥和免疫調(diào)節(jié)以及基因表達(dá)修飾。因此，脂質(zhì)在改善腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良方面起著關(guān)鍵作用。ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3 poly unsaturated fatty acid,ω-3PUFA)是一種多不飽和脂肪酸,它和魚油能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及減少炎癥相關(guān)癌變等發(fā)揮抗癌作用。
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ThompsonKL等還發(fā)現(xiàn)了使用ω-3PUFA可以改善晚期惡性腫瘤患者的食欲、能量攝入和體重。新的研究表明，ω-3PUFA還可通過干擾炎性細(xì)胞因子的合成改善癌性厭食，刺激食欲。因攝入ω-3PUFA很少引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，ESPEN指南也已經(jīng)建議在營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤患者中補(bǔ)充ω-3PUFA。有證據(jù)表明，基因突變可影響腫瘤細(xì)胞代謝：PTEN、TP53、NOTCH1功能缺失突變/缺失可減弱線粒體功能、上調(diào)糖酵解、增加氧化應(yīng)激或降低氧化磷酸化。
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此外，PIK3和HRA的功能缺失突變/擴(kuò)增增加了糖酵解與線粒體檸檬酸循環(huán)的耦合，從而產(chǎn)生生物合成途徑的中間產(chǎn)物，或減少線粒體呼吸。長(zhǎng)非編碼RNA(long non coding RNA,lncRNAs)在癌細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)中也起到了重要的作用；主要通過調(diào)節(jié)葡萄糖代謝途徑中的關(guān)鍵酶。在對(duì)肝癌的研究中，lncRNA Ftx和lncRNA SNHG3通過PPAR-γ途徑干擾糖代謝重編程。此外，它們通過促進(jìn)磷酸果糖激酶和乳酸脫氫酶的表達(dá)和活性刺激糖酵解，同時(shí)削弱關(guān)鍵三羧酸循環(huán)酶(如異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶)的活性和表達(dá)。最近證明，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter type 1,GLUT1)在多種腫瘤中負(fù)責(zé)增加葡萄糖攝取和代謝，GLUT1在口腔鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌中高表達(dá)，GLUT1的高表達(dá)可能是由于致癌轉(zhuǎn)錄效應(yīng)或選擇性突變。
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肌肉減少癥是腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)不良的一種具體表現(xiàn)，腫瘤促進(jìn)炎癥的能力也受到了廣泛關(guān)注，普遍被認(rèn)為是腫瘤導(dǎo)致肌肉萎縮甚至惡液質(zhì)的主要驅(qū)動(dòng)因素，JohnstonAJ等證明，在乳腺癌、頭頸癌、肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌中，炎癥因子[白細(xì)胞介素1α(interleukin-1α,IL-1α)、IL-β、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)]的表達(dá)與TWEAK的同源受體Fn14的表達(dá)呈正相關(guān)。
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在攜帶Fn14表達(dá)腫瘤的小鼠中，針對(duì)Fn14的抗體可顯著降低腫瘤引起的體重減輕和延長(zhǎng)壽命。LiuZ等、ZhangG等報(bào)道，許多惡液質(zhì)誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞組成性地釋放與細(xì)胞外小泡相關(guān)的熱休克蛋白(heat shock protein,Hsp)70和90，肌肉分解代謝由Toll樣受體4(Toll like receptor4,TLR4)激活介導(dǎo)，導(dǎo)致全身促炎癥狀態(tài)。抑制HSP70/90表達(dá)可消除腫瘤誘導(dǎo)的肌肉分解代謝。
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此外,在原位胰腺癌小鼠模型中,鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(zinc regulated transporter4,ZIP4)可誘導(dǎo)HSP70/90的分泌，從而誘導(dǎo)p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)導(dǎo)致肌肉萎縮。可通過用奧美拉唑抑制Hsp70和Hsp90的癌細(xì)胞釋放來(lái)改善腫瘤惡液質(zhì)。胰腺癌細(xì)胞也可刺激基質(zhì)細(xì)胞釋放IL-8、IL-6和干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10(interferonγinducible protein 10,IP-10),IL-8在體內(nèi)誘導(dǎo)骨骼肌萎縮。HoganKA等報(bào)道,肺癌細(xì)胞系產(chǎn)生許多抑制成肌細(xì)胞分化的因子,包括胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(insulinlike growth factor binding protein 3,IGFBP-3)、C-X-C基序趨化因子配體1[chemokine(C-X-C motif)ligand 1,CXCL1]和趨化因子(C-C基元)配體2[chemokine(C-C motif)ligand 5,CCL5]。
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在他們的細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中，差異最大、表達(dá)最高的細(xì)胞因子是CXCL1，它在荷瘤小鼠的血清和肌肉中的表達(dá)水平也升高。在體內(nèi)，CXCL1損害肌肉再生。該研究表明CXCL1可能破壞肌原和免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致肺癌患者肌肉再生能力減弱，最終出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的結(jié)果。
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也有研究發(fā)現(xiàn)月桂酸(lauric acid,LAA)能抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，它與葡萄糖的結(jié)合促進(jìn)了骨骼肌的完整性和功能,而不會(huì)刺激腫瘤的生長(zhǎng)，這為腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良患者預(yù)防骨骼肌的萎縮提供了新策略。筆者認(rèn)為可以通過將營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的細(xì)胞因子抑制劑加入營(yíng)養(yǎng)治療可能為腫瘤患者提供新的營(yíng)養(yǎng)治療方案。
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生酮飲食(ketogenic-diet,KD)是一種高脂肪、低碳水化合物的飲食，含有足夠的蛋白質(zhì)，可能通過利用腫瘤細(xì)胞重新編程的新陳代謝，抑制參與腫瘤細(xì)胞存活的多條途徑為腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造不利的代謝環(huán)境，使大多數(shù)腫瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療敏感，為癌細(xì)胞增殖創(chuàng)造了不利的代謝環(huán)境。生酮飲食有望成為對(duì)腫瘤患者提供營(yíng)養(yǎng)治療的一種新型方式，已有大量臨床前實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)的研究表明KD可能對(duì)不同類型的腫瘤有益，因?yàn)樗c腫瘤特征，生存率和不良反應(yīng)相關(guān)，但對(duì)于腫瘤惡液質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，KD可能是有害的，并且這些試驗(yàn)具有不同的方法學(xué)質(zhì)量，KD作為輔助治療的療效還需更為精確和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)和數(shù)據(jù)驗(yàn)證。
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免疫營(yíng)養(yǎng)治療也已成為腫瘤患者必不可少的治療手段，目前應(yīng)用于臨床的免疫營(yíng)養(yǎng)素主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、維生素、微量元素、益生菌和益生元等，但針對(duì)不同病種如何選擇最適宜的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑、免疫營(yíng)養(yǎng)素對(duì)于腫瘤化療效果的研究缺少更有力的臨床證據(jù)、免疫營(yíng)養(yǎng)在腫瘤輔助治療中的價(jià)值尚需進(jìn)一步全面研究和評(píng)價(jià)。
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發(fā)展趨勢(shì)和展望
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腫瘤患者是一個(gè)龐大而復(fù)雜的人群，不同的腫瘤營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度和特點(diǎn)均不相同，其營(yíng)養(yǎng)治療也具有腫瘤異質(zhì)性、治療手段異質(zhì)性等，沒有一個(gè)單一的營(yíng)養(yǎng)治療路徑或指南能夠?qū)⑷績(jī)?nèi)容進(jìn)行囊括，KlekS等的隨機(jī)對(duì)照研究也表示腫瘤患者，特別是荷瘤患者需要腫瘤特異性特醫(yī)食品。
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總結(jié)
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理想的腫瘤特異性特醫(yī)食品除為宿主提供能量及營(yíng)養(yǎng)素外，還應(yīng)該糾正或干擾腫瘤代謝、抑制腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療作用。因此，需要精細(xì)化制訂基于不同腫瘤部位的腫瘤相關(guān)全營(yíng)養(yǎng)配方食品，以便于開展精細(xì)化、個(gè)體化的腫瘤特醫(yī)食品的配制，進(jìn)行精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)治療，這將對(duì)我國(guó)腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)治療甚至治療具有跨時(shí)代的意義，而腫瘤營(yíng)養(yǎng)代謝調(diào)節(jié)治療也將會(huì)成為腫瘤治療的利器，同時(shí)也將成為腫瘤相關(guān)的特醫(yī)食品開發(fā)研究的熱點(diǎn)與方向。
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